Mai multe tipuri de cancer
Trioxidul de arsenic, de asemenea cunoscut ca ATO sau trisenox este un anticancer tratamentul pentru un subtip de leucemie mieloidă acută, cunoscut sub numele de leucemie acută promielocitară, sau APL. Acest subtip de leucemie este, de asemenea, numit "subtipul M3" al leucemiei mieloide acute.
Rezultatele folosind ATO în tratamentul pacienților nou diagnosticați cu APL cu risc scăzut până la intermediar au fost foarte favorabile.
Aceste succese au determinat, de asemenea, cercetarea științifică care investighează utilizarea potențială a ATO în alte tipuri de cancer, altele decât APL, incluzând malignități non-leucemice cum ar fi cancerul de colon metastatic și tumora cerebrală, glioblastomul multiform.
ATO este adesea combinată cu acidul all-trans retinoic (ATRA), un agent retinoid utilizat în tratamentul leucemiei promielocitare acute. Compușii retinoizi pot lega receptorii de celulele să aibă acțiuni importante asupra ciclurilor de viață celulare. Combinația dintre ATRA plus ATO sa dovedit a fi superioară ATRA plus chimioterapie în tratamentul pacienților cu risc standard cu leucemie acută promielocitică acută (APL) nou diagnosticată.
Cum functioneaza ATO?
Mecanismul de acțiune al ATO nu este complet înțeles.
În studiile de laborator ale celulelor leucemice promilecite umane, ATO au provocat modificări ale apariției celulelor, precum și rupturi ale ADN-ului, ambele indicând un proces cunoscut sub numele de apoptoză sau moarte celulară programată.
ATO provoacă, de asemenea, deteriorarea proteinei de fuziune produsă de aceste celule promileicocitare, numită Leucemia pro-myelocitară / receptor alfa-retinoic-alfa (PML / RAR alfa). Proteinele de fuziune sunt proteine create prin îmbinarea a două sau mai multe gene care codifică inițial proteine separate.
ATO pentru APL
- ATO este aprobat pentru utilizarea în tratamentul anumitor cazuri de leucemie acută promielocitară sau APL, după cum urmează:
- APL cu risc scăzut până la intermediare nou diagnosticat, prin care se utilizează ATO în combinație cu toate trans- acidul retinoic sau ATRA.
APL recurent / refractar, la persoanele ale căror tratamente anterioare au inclus un retinoid și chimioterapie, în prezența unor modificări genetice în celulele canceroase – translocarea t (15; 17) și / sau prezența leucemiei pro-mielocitare / receptor-alfa (PML / RAR-alfa).
- Numărătoarea celulelor albe din sânge (WBC) la prezentare sau la momentul evaluării inițiale și diagnosticării APL este adesea folosită pentru a crea aceste grupuri de risc APL, prin care se utilizează următoarele categorii:
- Risc scăzut sau intermediar APL = numărul inițial de leucocite ≤10,000 / microL;
APL cu risc crescut = numărul inițial de WBC> 10.000 / microL.
Siguranța și eficacitatea ATO la copiii cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile pentru copiii cu vârsta sub 5 ani și datele sunt limitate la copiii mai mari: într-o singură analiză, șapte pacienți cu vârsta sub 18 ani (interval de 5 până la 16 ani) au fost tratați cu ATO la doza recomandată de 0,15 mg / kg / zi, iar cinci pacienți au obținut un răspuns complet.
Ratele de răspuns ale altor subtipuri de AML la ATO nu au fost examinate. Studiile cu ATO sunt în desfășurare, iar în viitor, pot exista diferite aplicații suplimentare pentru acest agent în tratamentul cancerului.
ATO + ATRA ca tratament de inducție
Tratamentul APL diferă de cel al altor tipuri de AML. Primul pas al tratamentului, cunoscut sub numele de inducție, are ca scop aducerea remisiunii și implică forțarea celulelor anormale ale APL, promileocitelor, să crească în celule mai normale. Acidul all-trans-retinoic sau ATRA este un medicament non-chimioterapic care este adesea folosit pentru inducție, deoarece forțează promileocitele maligne să se maturizeze în neutrofile. Este un compus care este legat de vitamina A. Cu toate acestea, ATRA, în sine, nu este în general suficientă pentru a face treaba de a induce remiterea – adică remisiile cu ATRA în monoterapie tind să fie de scurtă durată, durează doar câteva luni .
Astfel, ATRA este de obicei combinat cu alți agenți pentru a induce remisia la persoanele cu APL. ATRA combinat cu chimioterapia pe bază de antracicline este tratamentul standard pentru care există cea mai mare experiență clinică și cea mai mare cantitate de date.
Există totuși un interes destul de mare în utilizarea ATO (acolo unde este disponibilă) cu ATRA, în locul chemo-ului pe bază de antraciclină standard. Inițial, aceasta a fost văzută ca o opțiune pentru persoanele care nu au putut tolera chimioterapia pe bază de antracicline. Datele recente din studiile clinice, cu toate acestea, sugerează că combinația ATRA + ATO poate produce rezultate care sunt la fel de bune, dacă nu superioare, regimurilor standard care combină ATRA cu chimioterapie – la tipurile de pacienți potrivite.
Cele mai multe dintre datele ATRA + ATO provin de la studii în care oamenii aveau APL cu risc scăzut și APL cu risc intermediar; există mai puține informații despre modul în care ATRA + ATO s-ar putea compara cu ATRA + chemo la pacienții cu APL cu risc crescut.
Terapiile de consolidare
Ca și în cazul altor tipuri de AML, pacienții cu APL continuă să primească un tratament suplimentar, chiar după ce schema inițială de inducție a fost finalizată, iar acest tratament ulterior este cunoscut sub numele de terapie de consolidare.
Regimurile specifice de medicament folosite depind în parte de tratamentele care au fost date ca terapie de inducție. Exemple de terapii de consolidare:
- Antraciclina + ATRA pentru câteva cicluri (diferite cicluri antracicline)
- Antraciclină + citarabină timp de cel puțin 2 cicluri
- ATO pentru 2 cicluri în decurs de aproximativ 75 de zile, apoi ATRA + antraciclină timp de 2 cicluri
- ATRA plus ATO pentru mai multe cicluri
Terapii de întreținere
Pentru unii pacienți cu APL, consolidarea poate fi urmată de terapia de întreținere cu ATRA timp de cel puțin un an. Uneori se administrează și doze mici de medicamente chimice 6-mercaptopurină (6-MP) și metotrexat.
ATO pentru alte site-uri de boală – Cercetare preliminară
Succesele cu ATO în tratamentul APL au stimulat interesul științific în potențialele roluri pentru ATO în tratamentul altor boli maligne.
În multe cazuri, cercetarea este foarte preliminară, uneori limitată la "tuburi de testare și studii pe animale", totuși, faptul că ATO este explorat într-o varietate de diferite locații și setări ale bolii este, în sine, remarcabil.
Urmează o mostră din aceste direcții de cercetare diferite.
Metastaze pulmonare din cancerul de colon
Adoptive T-cell terapia este un tratament folosit pentru a ajuta sistemul imunitar lupta împotriva cancerului și a altor boli. Celulele T sunt colectate de la pacient și crescute în laborator pentru a maximiza șansele unui răspuns al sistemului imunitar cu succes și apoi să se pună înapoi în pacient pentru a lupta împotriva cancerului.
Într-un studiu pe animale realizat de Wang și colegi publicați în Oncotarget, ATO combinată cu celule T citotoxice a avut un efect sinergie și un timp de supraviețuire prelungit într-un model de metastaze pulmonare a cancerului de colon. Wang și cercetătorii au remarcat că succesele cu terapia cu celule T adoptive sunt adesea atribuite reducerii celulelor T regulate și că ATO poate avea efecte pozitive prin epuizarea acestor celule.
Metastaze pulmonare de la ficat de cancer
Avand in vedere succesul de ATO in APL, cercetatorii s-au intrebat daca ATO ar putea avea un efect similar in cancerul de ficat. Infuziunile de ATO s-au dovedit a inhiba creșterea tumorii în cancerul de ficat, potrivit unui raport al lui Lu și al colegilor.
În plus, ATO este raportat a fi un medicament eficient în tratamentul metastazelor pulmonare de la cancerul de ficat cu durere asociată cu cancerul. Lu și colegii au remarcat că studiile au arătat că ATO poate inhiba invazia și metastazarea celulelor canceroase de ficat prin inhibarea unei proteine numite RhoC și că RhoC și "molecula vărului său", ezrin, pot fi implicate în funcția anti-tumorală a ATO .
Prin urmare, ei au avut ca scop studierea mecanismului de inhibare a celulelor canceroase hepatice metastatice de către ATO. Ei au folosit modelele de expresie ale ezrinei înainte și după tratamentul cu ATO ca fereastra lor de observare și au descoperit că tratamentul cu ATO poate reduce în mod semnificativ expresia ezrinei în cancerul hepatic.
Glioblastomul multiform
Glioblastomul multiform, sau GBM, este o tumoare pe creier rapidă, agresivă. Acesta este tipul de cancer care a luat viața lui Ted Kennedy și cel pe care senatorul John McCain a fost diagnosticat în 2017.
S-a raportat că trioxidul de arsenic inhibă, dar nu regresează creșterea unei largi varietăți de tumori solide, inclusiv GBM, la o doză sigură din punct de vedere clinic (1-2 pM). Yoshimura și colegii au remarcat că o concentrație scăzută (2 μM) de trioxid de arsenic ar putea induce diferențierea celulelor GBM și poate spori, de asemenea, efectul altor terapii anticanceroase atunci când sunt utilizate în combinație în studiul lor de șoarece și speranța este că aceasta ar putea reprezenta noi oportunități pentru viitoarele terapii GBM.
Osteosarcomul
Osteosarcomul este un cancer osos obișnuit, iar ratele de vindecare nu s-au mișcat prea mult în ultimii 25 până la 30 de ani.
Un proces numit autofagie se referă la lizozomii celulelor tale care degradează și elimină agregatele proteice și organele deteriorate – în esență, scoate gunoiul, pentru a menține citoplasma celulară curată.
Modularea autofagiei a fost considerată o strategie terapeutică potențială pentru osteosarcom, iar studiul anterior a arătat că ATO prezintă o activitate semnificativă anti-carcinogenă.
Wu și colegii au arătat recent că ATO a crescut activitatea autofagică în celulele experimentale osteosarcomului uman (linia celulară MG-63). Interesant, blocarea autofagiei (folosind medicamente sau ingineria genetică) a dus la scăderea mortalității celulare induse de ATO, sugerând că ATO declanșează moartea celulelor autofagice în celulele MG-63. Wu și colegii au concluzionat: "Luate împreună, aceste date demonstrează că ATO induce moartea celulelor osteosarcomice prin inducerea autofagiei excesive, care este mediată prin calea ROS-TFEB. Studiul de față oferă un nou mecanism anti-tumoral al tratamentului cu ATO în osteosarcom. "
Un cuvânt de la Verywell
În ultimii treizeci de ani, APL a trecut de la o boală extrem de fatală la una foarte dură. Strategiile de tratament cu ATRA, chimioterapie și, mai recent, ATO, sunt considerate ca fiind instrumentale în aceste progrese.
Cu aceste progrese, totuși, există încă un "teritoriu nesigur". Se poate lua în considerare aici mai multă siguranță și eficacitate pe termen lung a ATO, deși datele pe termen lung cu ATO + ATRA raportate până acum au fost favorabile. O altă zonă nerezolvată ar putea fi terapiile preferate de întreținere în epoca ATRA / ATO.
