Istoria dezvoltării vaccinului HIV a fost marcată de numeroase eșecuri și dezamăgiri, fiecare apariție aparentă prezentând chiar și mai multe provocări și obstacole de depășire. De multe ori se pare că, pentru un pas înainte, cercetătorii iau, un obstacol neprevăzut le pune înapoi cu unul și chiar doi pași.
În anumite privințe, este o evaluare corectă, având în vedere că nu avem încă un candidat viabil pentru vaccin.
Pe de altă parte, oamenii de știință au făcut progrese enorme în ultimii ani, obținând o mai bună înțelegere a dinamicii complexe a infecției HIV și a răspunsului organismului la astfel de infecții. Astfel de agitații sunt acele progrese pe care unii le consideră acum că un vaccin ar putea fi posibil în următorii 15 ani (printre aceștia, laureatul premiului Nobel și co-descoperitorul HIV, Françoise Barré-Sinoussi).
Dacă un astfel de vaccin va fi accesibil, sigur și ușor de administrat și distribuit unei populații din întreaga lume rămâne de văzut. Dar ceea ce știm cu siguranță este că o serie de bariere cheie vor trebui rezolvate dacă un astfel de candidat va trece vreodată dincolo de etapa demonstrativă a conceptului.
3 moduri în care HIV inhibă eforturile de vaccinare
Din punct de vedere fundamental, eforturile de a dezvolta un vaccin HIV au fost împiedicate de diversitatea genetică a virusului în sine. Ciclul de replicare a virusului HIV nu este doar rapid (puțin mai mult de 24 de ore), dar este predispus la erori frecvente, provocând copiile mutante ale acestuia, care se recombină în noi tulpini, pe măsură ce virusul este transmis de la om la om. Dezvoltarea unui vaccin unic, capabil să eradică peste 60 de specii dominante, precum și multitudinea de tulpini recombinante – și la nivel mondial – devine cu atât mai dificil atunci când vaccinurile convenționale pot proteja numai împotriva unui număr limitat de tulpini virale.
În al doilea rând, lupta împotriva HIV necesită un răspuns robust din partea sistemului imunitar, iar acest lucru din nou în cazul în care sistemele nu reușesc.
În mod tradițional, celulele albe din sânge specializate, numite celule CD4 T, inițiază răspunsul prin semnalizarea celulelor ucigașe la locul infectării. În mod ironic, acestea sunt celulele pe care HIV țintesc pentru infecție. Făcând acest lucru, HIV hobbles abilitatea organismului de a se apăra ca populația CD4 este în mod sistematic epuizat, rezultând în eventuală defalcare de apărare numită epuizare imună.
În cele din urmă, eradicarea HIV este împiedicată de capacitatea virusului de a se ascunde de sistemul imunitar al organismului. La scurt timp după infecție, în timp ce alte tipuri de HIV circulă liber în sânge, un subset de virus (numit provirus) se încorporează în sanctuare celulare ascunse (numite rezervoare latente). Odata ce intrati in aceste celule, HIV este protejat de detectie. În loc să infecteze și să ucidă celula gazdă, HIV-ul latent se împarte pur și simplu alături de gazdă, cu materialul genetic intact. Aceasta înseamnă că, chiar dacă virusul circulant liber este eradicat, virusul "ascuns" ca potențial reactiv și începe infecția din nou.
Bariere în calea depășirii
În ultimii ani a devenit clar că depășirea acestor obstacole va necesita o strategie multiplă și că o abordare unică nu va atinge obiectivele necesare dezvoltării unui vaccin de sterilizare.
Principalele componente ale acestei strategii ar trebui, prin urmare, să abordeze:
modalități de a neutraliza multitudinea de tulpini genetice HIV
- modalități de a induce răspunsul imun adecvat necesar pentru protecție
- modalități de a menține integritatea sistemului imunitar
- modalități de a clarifica și ucide virușii latenți
- Se înregistrează progrese în multe dintre aceste strategii propuse, cu un nivel diferit de eficacitate și succes și pot fi definite aproximativ după cum urmează:
Stimularea răspunsului imun generalizat neutru
Printre persoanele care trăiesc cu HIV, există un subset de indivizi cunoscuti drept controlori de elita (EC) care par sa aiba o rezistenta naturala la HIV.
În ultimii ani, oamenii de știință au început să identifice mutațiile genetice specifice pe care le consideră că le conferă acestui răspuns natural, protector. Printre acestea este un subset de proteine specializate defensive cunoscut sub numele de anticorpi larg neutralizatoare (sau bNAbs).
Anticorpii apără organismul împotriva unui anumit agent cauzator de boli (agent patogen). Majoritatea sunt anticorpi neutralizanți, ceea ce înseamnă că acestea ucid numai unul sau mai multe tipuri de patogeni. Spre deosebire de acestea, bNAbs au capacitatea de a ucide un spectru larg de variante HIV – până la 90% în unele cazuri – limitând astfel capacitatea virusului de a infecta și răspândi.
Până în prezent, oamenii de știință încă nu au identificat un mijloc eficace de a induce un răspuns BNR la niveluri în care ar putea fi considerat protector și că un astfel de răspuns ar dura probabil luni sau chiar ani pentru a se dezvolta. A complica lucrurile și mai mult este faptul că nu stim încă dacă stimularea acestor BNAbs ar putea fi dăunătoare – fie că s-ar putea acționa împotriva celulelor proprii ale corpului și ar neglija orice tratament de beneficii ar putea secera.
Cu acest lucru se spune că o atenție deosebită se acordă inoculării directe a BNAbs la persoanele cu infecție HIV stabilă. Un astfel de BNNA, cunoscut sub numele de 3BNC117, apare nu numai pentru a bloca infecția celulelor noi, ci și pentru a elimina celulele infectate cu HIV, de asemenea. O astfel de abordare ar putea într-o zi să permită o abordare alternativă sau complementară a terapiei pentru persoanele deja infectate cu virusul.
Menținerea sau restabilirea Integrității Imune
Chiar dacă oamenii de știință au fost capabili să inducă în mod eficient producția de bnAbs, ar fi nevoie probabil de un răspuns imun robust. Aceasta este considerată o provocare majoră, deoarece HIV în sine provoacă epuizarea imună prin uciderea activă a celulelor T CD4 "helper".
În plus, abilitatea organismului de a lupta împotriva HIV cu așa-numitele celule "T" de celule CD8 "ucigaș" scade treptat în timp, pe măsură ce corpul suferă ceea ce se numește epuizare imună. În timpul unei infecții cronice, sistemul imunitar se va regla în mod constant pentru a se asigura că acesta nu este nici ostimpulat (provocând boala autoimună), nici subdimensionat (permițând agenților patogeni să se răspândească nestingherit).
În special în timpul infecției HIV pe termen lung, subactivarea poate rezulta deoarece celulele CD4 sunt șterse progresiv și organismul devine mai puțin capabil să identifice patogenul (o situație similară cu cea a pacienților cu cancer). Când se întâmplă acest lucru, sistemul imunitar "frânează" din greșeală răspunsul adecvat, făcându-l mai puțin și mai puțin capabil să se apere.
Oamenii de stiinta de la Universitatea Emory au inceput sa exploreze utilizarea de anticorpi clonati numiti
ipilimumab , care ar putea fi capabili sa "elibereze frânele" si sa reinvigoare productia de celule CD8 T.Una dintre cele mai entuziasmate lucrări de cercetare, în prezent în studiile cu primate, implică utilizarea "învelișului" cu handicap al unui virus herpes comun numit CMV în care sunt inserate fragmente care nu cauzează boala SIV (versiunea primată a virusului HIV ). Atunci când subiecții sunt inoculați cu CMV modificat genetic, organismul a răspuns la infecția "machetă" prin accelerarea producției de celule T-CD8 pentru a lupta împotriva a ceea ce ei cred că cred că sunt SIV.
Ceea ce face modelul CMV deosebit de convingător este faptul că virusul herpesului nu este eliminat din organism, ca un virus rece, dar continuă să se replice. Indiferent dacă acest lucru conferă protecția imună pe termen lung, nu este încă determinată, ci oferă o dovadă convingătoare a conceptului.
Eliminarea și uciderea HIV latentă
Unul dintre cele mai mari obstacole în calea dezvoltării unui vaccin HIV este viteza prin care virusul este capabil să stabilească rezervoare latente pentru a evita detectarea imunității. Se crede că acest lucru se poate întâmpla la fel de repede ca și patru ore în cazul transmisiei sexuale anale – care se deplasează rapid de la locul infectării la ganglionii limfatici – până la patru zile în alte tipuri de transmitere sexuală sau non-sexuală.
Până în prezent, nu suntem în întregime siguri nici de cât de extinse sau mari aceste rezervoare ar putea fi, nici de potențialul lor de a provoca rebound virale (adică, o revenire a virusului) la cei care au crezut că sunt eliminați de infecție.
Unele dintre cele mai agresive studii de astăzi implică o așa-numită strategie "kick-kill" care folosește agenți stimulatori care pot "lovi" HIV-ul latent din ascundere, permițând astfel unui agent secundar sau unei strategii să "omoare" .
În acest sens, oamenii de știință au avut un succes folosind medicamente numite inhibitori HDAC, care au fost folosiți în mod tradițional pentru a trata epilepsia și tulburările de dispoziție. În timp ce studiile au arătat că medicamentele HDAC mai noi sunt capabile să "trezească" virusul latent, nici unul nu a reușit încă să elibereze rezervoarele sau chiar să își reducă dimensiunea. În prezent, speranțele sunt legate de utilizarea combinată a HDAC și a altor medicamente noi (inclusiv PEP005, utilizat pentru tratarea unui tip de cancer de piele asociat soarelui).
Mai problematică, totuși, este faptul că inhibitorii HDAC pot provoca toxicitate și suprimarea răspunsurilor imune. Ca rezultat, oamenii de stiinta se uita de asemenea la o clasa de medicamente, numite agoniști TLA, care par sa fie capabili sa stimuleze un raspuns imun, mai degraba decat sa "sparga" virusul din ascuns. Studiile de primăvară timpurie au fost promițătoare, cu nu numai o reducere măsurabilă a rezervoarelor latente, ci o creștere semnificativă a activării celulelor CD8 "ucigașe".
