Familiile predispuse la cancer: Sindromul Li-Fraumeni

Sindromul Li-Fraumeni sau LFS este o afecțiune genetică care predispune persoanele la o varietate de tipuri diferite de cancer. Persoanele cu SFS dezvoltă adesea aceste tipuri de cancer mai devreme în viață decât ceea ce este tipic în populația generală. De asemenea, poate exista un risc mai mare de apariție a cancerului secundar sau ulterior în SFS.

Sindromul a fost recunoscut pentru prima oară în mai multe familii care au dezvoltat o mare varietate de tipuri diferite de cancer, în special sarcoame, la începutul vieții.

În plus, membrii familiei păreau mai predispuși să dezvolte cancere multiple, noi și diferite pe parcursul unei vieți. Frederick Li și Joseph Fraumeni, Jr, au fost medici care au raportat pentru prima dată aceste constatări în 1969, și astfel LFS și-a luat numele.

De ce riscul crescut de cancer?

Persoanele cu sindrom Li-Fraumeni au un risc mai mare de cancer deoarece au moștenit ceea ce se numește o mutație a germlinei într-o gena importantă numită TP53.

O mutație a germenilor este o schimbare genetică care a apărut în linia germinativă a părinților individului afectat – adică, o mutație apare inițial în celulele ovarelor sau testiculelor care dau naștere oului și spermei. Mutațiile din aceste celule sunt singurele tipuri de mutații care pot fi transmise direct puilor la momentul concepției când oul și sperma se întâlnesc pentru a forma un zigot. Astfel, mutațiile germline vor afecta fiecare celulă din corpul noului descendent; în schimb, mutațiile somatice se dezvoltă undeva într-un individ într-un anumit punct după concepția sau mult, mult mai târziu și afectează un număr variabil de celule din organism.

Mutațiile cheie germline în familiile cu SFS sunt cele care afectează funcția genei TP53. În lumea cercetării asupra cancerului, gena TP53 este atât de critică încât a fost numită "gardianul genomului".

TP53este o genă supresoare tumorală – adică este o genă care protejează o celulă dintr-un pas pe cale la cancer. Atunci când această genă mută astfel încât să nu funcționeze așa cum este intenționată sau ca funcția sa să fie redusă, celulele pot progresa spre cancer, adesea în combinație cu alte modificări genetice. Testarea pentru mutațiile

TP53a fost inițial dezvoltată în 1990, când a fost confirmată legătura dintre p53 și LFS. De atunci, au fost detectate aproape 250 de mutații în întreaga genaTP53 . O mutație în altă genă, hCHK2, a fost, de asemenea, asociată cu LFS, cu toate acestea, semnificația ei este neclară. Gena hCHK2 este o genă supresoare tumorală care este activată ca răspuns la deteriorarea ADN. Numai un număr mic de familii poartă această mutație, iar cei afectați au o gamă similară de malignități ca și cele cu mutații TP53.Cât de mare este riscul?

Sa estimat că, în ansamblu, o persoană cu SFS are 50% șanse de a dezvolta cancer la vârsta de 40 de ani și cu o șansă de 90% până la vârsta de 60 de ani. Dacă aveți LFS, riscul individual depinde în parte dacă sunteți bărbat sau femeie, femeile având în general un risc mai mare decât bărbații.

Dacă te uiți la riscul de apariție a cancerului la bărbați și femei cu AFM la vârsta de 50 de ani, atunci riscul de a dezvolta cancer se descompune după cum urmează: 93 la sută pentru femei și 68 la sută pentru bărbați.

Dacă se dezvoltă cancer, femeile au de asemenea tendința de a dezvolta acest cancer la o vârstă mai mică: 29 de ani, în medie, față de 40 de ani la bărbați.

Riscul crescut la femele se datorează în principal cancerului de sân la începutul tratamentului, potrivit studiului făcut de Mai și colegilor. Acești cercetători au constatat, de asemenea, că, printre femeile care au testat pozitiv mutațiile TP53, cancerul de sân a fost de departe cel mai frecvent malignitate. Incidenta cumulativa a cancerului de san a fost de aproximativ 85 la suta la varsta de 60 ani. In acelasi studiu, riscul de cancer mamar a crescut in mod semnificativ in timpul anilor 20 de femei, confirmand ca screening-ul cancerului de san incepand cu varsta de 20 de ani este o buna practica la femeile cu LFS.

Acest nivel de risc pentru mutațiile TP53 este comparabil cu cel observat la femelele cu mutații germinale în BRCA1 și BRCA2 – aceste gene au crescut până la proeminență cu raportarea populară despre testarea genetică a mutațiilor BRCA1 / 2 și a mastectomiei preventive (de celebrități precum Angelina Jolie) .

Care sunt implicarea cancerului de bază?

Orice cancer se poate dezvolta la oricare persoană în orice moment. Cu toate acestea, persoanele cu LFS sunt cunoscute pentru diagnosticarea timpurie a cancerului si pentru riscul de viata ridicat al mai multor tipuri de cancer de tip "core", incluzand urmatoarele:

Osteosarcomul

– cel mai frecvent tip de cancer care incepe in oase

• Sarcoame tisulare moi– un tip de cancer care se dezvoltă din anumite țesuturi, cum ar fi grăsimile, mușchii, nervii, țesuturile fibroase, vasele de sânge sau țesuturile adânci ale pielii
• Cancerul de sân la începutul canceruluiTumorile creierului
• Leucemia
• – un cancer al celulelor care formează sânge
• Carcinom cortical adrenal– un cancer al cortexului suprarenale, care este stratul exterior al glandelor suprarenale. Glandele suprarenale se află pe partea superioară a rinichilor și joacă un rol important în diferite funcții hormonale. În cadrul unui studiu efectuat de Kleihues în 1997, sarcomul cel mai frecvent identificat în LFS a fost osteosarcomul, care corespundea la 12,6% din cazuri, urmate de tumori cerebrale (12%) și sarcoame de țesuturi moi (11,6%). Dintre sarcoamele țesuturilor moi, rabdomiosarcomii (RMS) sunt cele mai frecvent identificate. Alte sarcoame mai puțin frecvente raportate includ fibrozaarcoamele (care nu mai sunt considerate o entitate adevărată), fibroxantoamele atipice, leiomiosarcoamele, liposarcomurile orbitale, sarcomul celulelor toracice și sarcoamele pleomorfice nediferențiate. Neoplasmele hematologice sau cancerele de sânge (cum ar fi leucemia limfoblastică acută și limfomul Hodgkin) și carcinoamele adrenocorticale au apărut la o frecvență de 4,2 și, respectiv, 3,6%.
• Pe măsură ce au fost identificate mai multe familii cu mutații genetice tipice LFS, au fost implicate multe alte tipuri de cancer.Spectrul cancerului LFS sa extins pentru a include melanomul, plămânul, tractul gastrointestinal, tiroida, ovarianul și alte tipuri de cancer.

Pe baza evaluărilor tradiționale, riscul de a dezvolta sarcomul țesuturilor moi și cancerul cerebral pare să fie cel mai mare în copilărie, în timp ce riscul de osteosarcom poate fi cel mai mare în timpul adolescenței, iar riscul de cancer mamar la femei crește semnificativ în jurul vârstei de 20 de ani și continuă vârsta adultă. Aceste statistici se pot schimba, totuși, deoarece practicile de testare pentru gene de predispoziție la cancer au evoluat.

Cum este definit sindromul Li-Fraumeni? Există diferite criterii și definiții pentru acest sindrom. Unele sunt mai incluzive decât altele. Clasic LFS este definiția cea mai restrictivă, deoarece necesită un diagnostic al sarcomului înainte de vârsta de 45 de ani, în timp ce definițiile ulterioare, cum ar fi criteriile Chompret, au încercat să renunțe la evoluția cunoștințelor științifice despre tipurile de tumori și despre vârstele la diagnosticare. Criteriile clasice ale LFS:

Sunteți diagnosticați cu un sarcom (un tip de cancer care include celule de mușchi / schelet / articulații / origine grăsime) înainte de vârsta de 45 de ani

și

O rudă de gradul întâi (părinte, frate sau copil) cancerul diagnosticat înainte de vârsta de 45 de ani

și

O altă rudă de gradul întâi sau al doilea grad (include mătuși, unchi și mai mult) cu orice cancer diagnosticat înainte de vârsta de 45 de ani sau cu un sarcom diagnosticat la orice vârstă.

• Criterii LFL: Criteriile LFL aruncă o plasă mai largă pentru a include și alte tipuri de cancer și includ unele rude diagnosticate după vârsta de 45 de ani și există două definiții diferite în utilizare:
• Definiție de mesteacăn: Sunteți diagnosticați cu orice cancer la copil sau sarcom, tumora cerebrală sau carcinomul adrenocortic diagnosticat înainte de vârsta de 45 de ani și
• o rudă de gradul întâi sau al doilea grad cu un tipic tip Li-Fraumeni (sarcom, cancer mamar, tumoare cerebrală, carcinom adrenocortic sau leucemie) la orice vârstă

și

• o rudă de gradul întâi sau al doilea grad cu orice cancer înainte de vârsta de 60 de ani.
• Definiție pentru țărani: Aveți 2 rude de gradul întâi sau al doilea grad cu malignități legate de Li-Fraumeni (sarcom, cancer de sân, tumoare cerebrală, leucemie, tumori adrenocorticală, melanom, cancer de prostată, cancer pancreatic) la orice vârstă. Criteriile Chompret: Aveți o tumoare aparținând spectrului tumoral Li-Fraumeni (sarcomul țesutului moale, osteosarcomului, cancerului mamar premenopausal, tumorii cerebrale, carcinomului adrenocortical, leucemiei sau cancerului pulmonar bronhoalveolar) înainte de vârsta de 46 de ani și cel puțin o rudă de gradul întâi sau al doilea grad cu o tumoare Li-Fraumeni (cu excepția cancerului de sân, dacă aveți cancer de sân) înainte de vârsta de 56 de ani sau cu tumori multiple
• sau

Aveți tumori multiple (cu excepția tumorilor multiple de sân) , Dintre care 2 aparțin spectrului de tumori Li-Fraumeni și prima dintre acestea a apărut înainte de vârsta de 46 de ani

• sauSunteți diagnosticați cu carcinom adrenocortic sau cu tumori plexului coroid, indiferent de istoricul familiei.Conform revizuirii LFS de către Schneider și colegi, cel puțin 70 la sută din persoanele diagnosticate clinic (adică folosind definiții ca cele de mai sus) au o mutație lineară germinativă identificabilă în gena TP53 supresoare tumorale.Managementul cancerului
• Dacă un individ cu LFS dezvoltă cancer, tratamentul de rutină al cancerului este recomandat, cu excepția cancerului mamar, în care este recomandată mastectomia, mai degrabă decât lumpectomia, pentru a reduce riscul unui al doilea cancer de sân și, de asemenea, evitați radioterapia.Cei cu LFS sunt sfătuiți să evite radioterapia, ori de câte ori este posibil, pentru a limita riscul malignităților secundare induse de radiații. Cu toate acestea, atunci când radiația este considerată necesară din punct de vedere medical pentru a îmbunătăți șansa de supraviețuire dintr-o anumită malignitate, aceasta poate fi utilizată la discreția medicului curant și a pacientului.
• Screening-ul și supravegherea

A existat o cerere în creștere pentru experți pentru a forma un consens cu privire la modul în care familiile cu FLS ar trebui să fie examinate și îngrijite. Din păcate, în timp ce știința evoluează rapid, nu există încă un astfel de consens în toate domeniile.

Frecvența mutațiilor

TP53

nocive în populația generală este necunoscută, iar frecvența reală a FLS nu este cunoscută. Estimările variază între 1 din 5.000 și 1 din 20.000. Pe măsură ce mai multe familii se supun testării TP53, prevalența reală a LFS poate deveni mai clară.

Adresarea riscului de cancer la sân

În Statele Unite, liniile directoare recomandate de CNCN (National Comprehensive Cancer Network) recomandă anual RMN la sân pentru vârstele de 20-29 ani și RMN anual și mamografie de la 30 la 75 de ani. În Australia, orientările naționale recomandă oferirea unei mastectomii bilaterale, în caz contrar se recomandă RMN mamar anual de la 20 la 50 de ani. Schon și colegii recomandă ca opțiunea pentru mastectomia bilaterală de reducere a riscului sau screening-ul mamar să fie luată în considerare la femeile fără cancer cu o mutație în gena

TP53 .Recomandările NCCN

Pe baza constatării că riscul de cancer mamar crește semnificativ după al doilea deceniu, recomandările au inclus că mastectomia bilaterală ar trebui să fie luată în considerare de la vârsta de 20 de ani. Riscul anual al cancerului mamar riscă să atingă vârsta de 40-45 de ani și apoi să scadă că mastectomia bilaterală este mai puțin probabil să beneficieze femeile de peste 60 de ani. Constientizarea la sân, începând cu vârsta de 18 ani, cu auto-examen periodic, consistent.

examenul de san clinic, la fiecare 6-12 luni, începând cu vârsta de 20 de anivârstă 20-29 de ani, anual de screening RMN de sân cu contrastvârsta 30-75 ani, RMN anual de screening RMN cu contrast și mamografie cu luarea în considerare a Tomosynthesis

Vârsta> 75 de ani, conducerea ar trebui luată în considerare individual.

Pentru femeile cu mutație TP53 care sunt tratate pentru cancer de sân și care nu au efectuat o mastectomie bilaterală, screening-ul cu RMN mamar anual și mamografie ar trebui să continue așa cum este descris mai sus. Atunci când se discută opțiunea de reducere a riscului de mastectomie, ar trebui să existe un aviz referitor la gradul de protecție, gradul de risc pentru cancerul de vârstă, opțiunile de reconstrucție și riscurile concurente ale altor tipuri de cancer. Aspectele psiho-sociale, sociale și de calitate a vieții în care se desfășoară mastectomie de reducere a riscurilor ar trebui incluse în astfel de discuții.

• Adresarea altor riscuri de cancer
• Recomandări NCCN
• Examen fizic cuprinzător, inclusiv examinarea neurologică, cu un indice ridicat de suspiciune pentru cancerele rare și malignele secundare la supraviețuitorii de cancer la fiecare 6-12 luni.
• Colonoscopia și endoscopia superioară la fiecare 2-5 ani începând cu vârsta de 25 de ani sau cu 5 ani înainte de cel mai vechi cancer de colon cunoscut în familie (oricare dintre acestea survine mai întâi).
• Examenul dermatologic anual începând cu vârsta de 18 ani.
• Anual RMN întregul corp
• RMN cerebral anual poate fi efectuată ca parte a RMN întregul corp sau ca un examen separat.

Alte forme de screening și supraveghere

A fost efectuat un studiu pilot de tomografie cu emisie de pozitroni (FDG-PET) / CT scanează la adulți cu LFS care au detectat tumori la trei din 15 indivizi. Aceste scanări PET-CT, deși sunt excelente pentru găsirea anumitor tumori, cresc expunerea la radiații de fiecare dată când sunt terminate și astfel această metodă de scanare a fost oprită și sa mutat la IRM întreg pentru adulți cu

• TP53
• variante dăunătoare.
• Mai multe grupuri de cercetare au început să utilizeze un program intensiv de screening, inclusiv RMN-ul rapid al întregului corp, RMN cerebral, examinarea cu ultrasunete abdominală și testele de laborator ale funcției corticale suprarenale. Acest tip de program de supraveghere poate îmbunătăți supraviețuirea persoanelor cu LFS prin detectarea tumorilor înainte de a exista simptome, dar sunt necesare mai multe studii pentru a arăta că acest tip de regim lucrează la adulți și copii cu LFS.
• Persoanele cu SFS au fost întrebate despre atitudinea lor față de supravegherea cancerului și majoritatea par să creadă în valoarea supravegherii pentru detectarea tumorilor într-o fază incipientă. Ei au raportat, de asemenea, un sentiment de control și securitate asociate cu participarea la un program de supraveghere regulat
• Testarea copiilor pentru mutațiile TP53

Este posibil să se testeze copiii și adolescenții pentru mutațiile distinctive ale LFS, dar au fost ridicate preocupări cu privire la riscurile potențiale, și limitări în acest sens, inclusiv lipsa unor strategii de supraveghere sau de prevenire dovedite și preocupări legate de stigmatizare și discriminare.

Sa recomandat ca testele persoanelor mai tinere de varsta de 18 ani pentru variantele patogeneTP53 sa fie facute intr-un program care ofera informatii si consiliere inainte si dupa teste.